1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße Phlebitis, Krampfadern


The invention relates to novel markers of vascular inflammation and to combinations thereof that are used as diagnosis and prognosis tools in patients suffering from.

Die Resistenz von Tumorzellen gegenüber chemotherapeutischen Wirkstoffen stellt ein bedeutendes 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße in der klinischen Onkologie dar. Tatsächlich ist dies einer der Hauptgründe, weshalb viele der am weitesten verbreiteten menschlichen Krebsarten einer wirksamen chemotherapeutischen Intervention trotz gewisser Fortschritte im Bereich der Chemotherapie noch immer widerstehen.

Zellen, welche die Fähigkeit besitzen, unkontrolliert zu wachsen, näherkommen und jede Tumormasse ersetzen, die durch die Therapie entfernt werden könnte.

Aufgrund des Ziels, Behandlungen zu entwickeln, die sich einem vollständigen Abtöten 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße Zellen nähern, haben bestimmte Typen von Tumoren auf eine Therapie besser angeschlagen als andere. Beispielsweise sind die Weichteiltumoren, z. Lymphome, und Tumore des Bluts und der blutbildenen Organe, z. Leukämien, im allgemeinen besser auf eine chemotherapeutische Therapie ansprechbar, als dies solide Tumoren, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, wie etwa Karzinome, dies getan haben.

Schlicht ausgedrückt, für die meisten chemotherapeutischen Wirkstoffe ist es ist sehr viel schwieriger, alle Zellen einer soliden Tumormasse zu erreichen, als dies bei den Weichteiltumoren und bei Tumoren des Bluts bzw. Ein Erhöhen der Dosis von chemotherapeutischen Wirkstoffen führt ganz häufig zu toxischen Nebenwirkungen, welche die Wirksamkeit von herkömmlichen Anti-Tumor-Mitteln allgemein limitieren. Eine andere Behandlungsstrategie ist die Verwendung eines "Immuntoxins", bei der ein Anti- Tumorzell-Antikörper verwendet wird, um ein Toxin an die Tumorzellen abzugeben.

In Übereinstimmung mt den oben beschriebenen chemotherapeutischen Ansätzen jedoch, leidet die Immuntoxin-Therapie ebenfalls unter erheblichen Rückschlägen. Beispielsweise können Antigen-negative oder Antigen-defiziente Zellen überleben und den Tumor neu bevölkern oder zu weiteren Metastasen führen.

Sowohl die Strecken der physikalischen Diffusion als auch der interstitielle Druck innerhalb des Tumors sind bedeutende Limitierungen bei diesem Typ von Therapie, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße. Eine neuere Strategie ist gewesen, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, auf die Vaskulatur solider Tumoren abzuzielen. Beispielhafte Strategien, welche auf die Vaskulatur abzielen, werden in den US-Patenten 5, und 5, beschrieben, die insbesondere die zielgerichtete Verabreichung von Anti-Zell- Mitteln und Toxinen an Proteinmarker der Tumorvaskulatur beschreiben.

Alkoholat von Krampfadern andere wirksame Variante des auf die Vaskulatur abzielenden Ansatzes ist, einen Gerinnungsfaktor auf einen Proteinmarker, der in der Tumorvaskulatur exprimiert oder adsorbiert ist, zu richten Huang et al.

Die Abgabe von Koagulanzien an die Tumorvaskulatur hat anders als die Toxine die weiteren Vorteile einer reduzierten Immunogenität und sogar eines geringeren Risikos für toxische Nebenwirkungen.

Wie im US-Patent 5, offenbart, ist ein bevorzugter Gerinnungsfaktor zur Verwendung bei derartigen tumorspezifischen Thrombogenen oder "Koaguliganden" eine trunkierte Version des 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße gerinnungsinduzierenden Proteins, Tissue Factor TF.

TF ist der Hauptauslöser der Blutgerinnung Ruf et al. Eine Behandlung von Tumor-tragenden Mäusen mit derartigen Koaguliganden führt zu deutlicher Tumornekrose und sogar zu vollständiger Tumorregression in vielen Tieren Huang et al. Insbesondere würde die Entwicklung zielgerichteter Mittel zum Verabreichen von Therapeutika noch näher an der Endothelzellmembran der Tumorvaskulatur einen wichtigen Fortschritt bedeuten.

Die vorliegende Erfindung wendet sich den Bedürfnissen im Stand der Technik zu, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, indem neue 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße zur Verwendung bei Verfahren zur bildlichen Darstellung "imaging" und Zerstörung von Tumorvaskulatur verfügbar gemacht werden, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße. Die Erfindung macht deshalb Bindungsliganden und Antikörper gegen Aminophospholipide verfügbar, die funktionsfähig an therapeutische Agenzien angehängt sind, und Konstrukte zur Verwendung bei der spezifischen Abgabe von Diagnostika und Therapeutika an die eigentliche Oberfläche der Membranen von Entothelzellen der Tumorvaskulatur.

Folglich ist eine PS- Oberflächenexpression in dieser Umgebung weder eine Folge von Zelltod noch löst sie eine unverzügliche Zellzerstörung aus. Die Entdeckung einer ausreichend stabilen PS-Expression auf morphologisch intakten Tumor-assoziierten vaskulären Endothelzellen ist bedeutsam für das zielgerichtete Wesen der vorliegenden Erfindung.

Die "Bindungsliganden" der vorliegenden Erfindung sind demnach "Aminophospholipidbindende Liganden" bzw. Als solche ist sie eine Krampfadern in den Beinen und cesarean Endothelzellen tödliche Menge" oder eine "für Endothelzellen der Tumorvaskulatur tödliche Menge" eines therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes- Mittel-Konstrukts.

Deshalb bedeutet "ein therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel- Konstnikt" "mindestens ein erstes therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukt". Die funktionsfähigen Grenzen und Parameter von Kombinationen ebenso wie die Mengen eines einzelnen Mittels werden Fachleute angesichts der vorliegenden Offenbarung kennen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Verabreichungsschritte bei den Behandlungsverfahren. Folglich können nicht nur verschiedene Dosen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt weiden, sondern es können eine unterschiedliche Anzahl von Dosen, z.

Ein "Aminophospholipid", wie der Begriff hier gebraucht wird, bedeutet ein Phospholipid, das in seiner Struktur mindestens eine erste primäre Aminogruppe beinhaltet. Vorzugsweise wird der Begriff "Aminophospholipid" verwendet, um ein Phospholipid, das eine primäre Aminogruppe enthält, zu bezeichnen, das natürlicherweise in Zellmembranen von Säugetieren auftritt, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße.

Allerdings ist dies keine Einschränkung der Bedeutung des Begriffs "Aminophospholipid", da sich dieser Begriff auch auf nicht natürlich vorkommende oder synthetische Aminophospholipide erstreckt, die nichtdestrotrotz Verwendung in der Erfindung finden, z. Die prominenten Aminosphopholipide, die in biologischen Systemen von Säugetieren gefunden werden, sind das negativ-geladene Phosphatidylserin "PS" und das neutrale oder zwitterionische Phophatidylethanolamin "PE"die deshalb von der vorliegenden Erfindung bevorzugte Aminophospholipide zum Anzielen sind.

Allerdings ist die Erfindung keinesfalls auf Phosphatidylserine und Phosphatidylethanolamine als Ziele beschränkt, und jedes andere Aminophospholipid-Ziel kann eingesetzt werden White et al. Bevorzugte Zusammensetzungen zur Erzeugung von Antikörpern zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung können Aminophospholipide mit Fettsäuren aus C18 sein, wobei C In dem Umfangin dem sie auf Endothelzellen der Tumorvaskulatur zugänglich sind, können Aminophospholipid-Abbauprodukte mit nur einer Fettsäure Lyso-Derivate anstelle von zwei ebenfalls ein Ziel sein Qamar et al.

Lipide, die kein Glycerin enthalten, können ebenfalls geeignete Ziele bilden, wie etwa die auf Sphingosin und dessen Derivaten beruhenden Sphingolipide. Derartige Lipid-Protein-Komplexe erstrecken sich auf antigene und immunogene Formen von Lipiden, wie etwa Phosphatidylserin, Phosphatidyethanolamin und Phosphatidylcholin mit, z. Dennoch begründen alle derartigen anzielbaren Komplexe, die Lipide und primäre Aminogruppen umfassen, ein "Aminophospholipid" im Umfang der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung macht folglich einen engeren Zellkontakt als die Verfahren und antivaskulären Mittel aus dem Stand der Technik verfügbar. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "ein vaskularisierter Tumor" besonders bevorzugt einen vaskularisierten, malignen Tumor, einen soliden Tumor oder "Krebs". Die Struktur und Funktion von gesunden Zellen und Geweben wird deshalb durch die Anwendung der Erfindung im wesentlichen unbeeinträchtigt bleiben, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße.

Als solche sollen die Aminophospholipidbindenden Mittel, die konjugiert sind mit oder funktionsfähig assoziiert sind mit zytotoxischen oder anti-Zell-Mitteln "anti-Aminophospholipid-Immuntoxine" zunächst über eine Zellzerstörung wirken. Ebenso 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße Aminophospholipid-bindende Mittel, die konjugiert sind mit oder funktionsfähig assoziiert sind mit Gerinnungsfaktoren "anti- Aminophospholipid-Koaguliganden" zunächst über eine Gerinnung wirken.

Diese 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße werden jedoch manche Überschneidung aufweisen, da eine Zellzerstörung Basalmembranen exponiert und zur Gerinnung führt und da eine Gerinnung den Zellen Sauerstoff und Nährstoffe entzieht und zu Zellzerstörung führt. Derartige Verfahren einer Tumorbehandlung werden durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung ebenfalls vorgesehen und werden in WO-A offenbart und beansprucht.

Deshalb können die folgenden Mechanismen zum Erfolg der Erfindung beitragen: Dies steht im Gegensatz zu den Mechanismen einer Zellnekrose, in deren Verlauf die Zellmembran ihre Integrität verliert und zu Beginn des Prozesses durchlässig wird. Therapeutische Nutzen können durch die Verabreichung von mindestens zwei, drei oder mehreren therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukten erreicht werden. Die therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukte können auch mit anderen Therapien kombiniert werden, um kombinierte therapeutisch wirksame Mengen verfügbar zu machen, wie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung offenbart wird.

Die Behandlungsverfahren werden im allgemeinen die Verabreichung der pharmazeutisch wirksamen Zusammensetzung an das Tier auf systemischem Wege, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, wie etwa durch intravenöse Injektion, einbeziehen.

Allerdings soll jeder Weg zur Verabreichung annehmbar sein, der dem therapeutisches-Zielmittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukt erlaubt, lokal an die vaskulären Endothelzellen eines Tumors oder Tumorinneren zu gelangen. Die passive Verabreichung von proteinösen therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel- Konstrukten wird im allgemeinen bevorzugt, insbesondere aufgrund ihrer Einfachheit und Reproduzierbarkeit.

Die Bezeichnung "Verabreichung" wird hier allerdings verwendet, um jedes und alle Mittel zu bezeichnen, durch die therapeutisches-Mittel-zielgerichetes-Mittel-Konstrukte abgegeben oder der Tumorvaskulatur auf andere Weise zur Verfügung gestellt werden.

Bei solchen Ausführungen kann es wünschenswert sein, die Zellen in einer selektiv permeablen Membran, Struktur oder einer implantierbaren Vorrichtung, im allgemeinen eine, die entfernt werden kann, um die Therapie zu beenden, zu formulieren oder zu verpacken. Eine exogene Verabreichung des therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittels wird im allgemeinen noch bevorzugt sein, da dies ein nicht-invasives Verfahren darstellt, das erlaubt, die Dosis eng zu überwachen und zu kontrollieren.

Nur um ein Beispiel zu geben, geeignete Aminophospholipid-bindende Liganden und Proteine beinhalten Kininogene mit hohem und niedrigem Molekulargewicht und andere Phosphatidylethanolamin-bindende Proteine von Ratte, Rind, Affe oder Mensch, und jedes andere oder mehrere einer Anzahl von Phosphatidylserin-bindenden Annexinen.

Die Protein- und DNA-Sequenzen für derartige Bindungsliganden sind im Stand der Technik bekannt und hier durch Zitat aufgenommen, wodurch die Herstellung rekombinanter Fusionsproteine zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung erleichtert wird. Wenn auf einem Antikörper beruhende zielgerichtete Teile eingesetzt werden, die entweder an Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylserin binden, bezieht sich der Begriff "anti- Aminophospholipid-Antikörper", wie er hier verwendet wird, allgemein auf jedes immunologische, bindende Mittel, wie etwa polyklonale und monoklonale IgG- IgM- IgA- IgD- und IgE-Antikörper.

Polyklonale anti-Aminophospholipid-Antikörper, gewonnen aus Antiseren, können im Zusammenhang mit der Erfindung eingesetzt werden. Die Verwendung von monoklonalen anti- Aminophospholipid-Antikörpern Mabs wird jedoch im allgemeinen bevorzugt werden. Aufgrund der Einfachheit der Herstellung und der leichten Verfügbarkeit von Reagenzien, werden monoklonale Antikörper der Maus bei bestimmten Ausführungen verwendet werden.

Die Techniken zum Herstellen und Verwenden verschiedener, auf Antikörpern beruhender Konstrukte und Fragmente sind im Stand der Technik bestens bekannt. Bei bestimmten Ausführungen sollen die in die therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel- Konstrukte eingesetzten Antikörper "humanisierte" oder menschliche Antikörper sein. Zumeist werden humanisierte monoklonale Antikörper zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung chimäre Antikörper sein, wobei mindestens eine erste Antigen-bindende Region oder komplementäre Determinierungssregion complementary determining region, CDR einer Maus, einer Ratte oder ein anderer nicht-menschlicher monoklonaler anti- Aminophospholipid-Antikörper funktionsfähig angehängt an oder "aufgepfropft" auf eine menschliche konstante Region eines Antikörpers schwärzt Bein mit Krampfadern ein "Gerüst" "framework" ist.

Vollständig menschliche, anstelle von "humanisierten" anti-Aminophospholipid-Antikörpern können ebenfalls hergestellt und in den therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel- Konstrukten der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Derartige menschliche Antikörper können polyklonale Antikörper sein, wie sie von menschlichen Patienten, die eine oder mehrere einer Vielfalt von Erkrankungen, Störungen oder klinischen Beschwerden, die mit der Produktion von anti-Aminophospholipid-Antikörpern zusammenhängen, aufweisen, erhalten werden.

Derartige Antikörper können zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung konzentriert, teilweise gereinigt oder beträchtlich gereinigt werden, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße. Eine Auswahl von Techniken zum Herstellen menschlicher monoklonaler Antikörper ist ebenfalls verfügbar.

Da es menschliche Patienten mit anti-Aminophospholipid-Antikörperproduzierenden Erkrankungen gibt, können die anti-Aminophospholipid-Antikörperproduzierenden Zellen von solchen Patienten gewonnen und in vitro manipuliert werden, um einen menschlichen monoklonalen Antikörper zur Verwendung in einem therapeutisches- Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukt verfügbar zu machen.

Menschliche anti-Aminophospholipid-Antikörper-produzierende Zellen können auch von menschlichen Individuen ohne eine Erkrankung, die mit Anti-Aminophospholipid- Antikörpern einhergeht, d. Anti-PS- Antikörper werden im allgemeinen PS-Moleküle, die auf der nominalen Oberfläche von tumorvaskulären Endothelzellen vorhanden, exprimiert, transloziert, präsentiert oder komplexiert sind, erkennen, daran binden oder Immunspezifität dagegen aufweisen. Anti-PE- Antikörper werden im allgemeinen das PE-Molekül, das auf der luminalen Oberfläche von tumorvaskulären Endothelzellen vorhanden, exprimiert, transloziert, präsentiert oder komplexiert ist, erkennen, daran binden oder Immunspezifität dagegen wie die Operation Thrombophlebitis. Deshalb wird keine besondere Manipulation notwendig sein, um eine Bindung sicherzustellen.

Derartige Antikörper können als "Aminophospholipid-spezifsche oder auf Aminophospholipid beschränkte Antikörper" bezeichnet werden, und ihre Verwendung in den therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukten der Erfindung wird häufig bevorzugt sein. Bei bestimmten Ausführungen werden "Aminophospholipid-spezifische oder auf Aminophospholipid beschränkte Antikörper" im allgemeinen eine erhebliche Bindung an Aminophospholipide aufweisen, während sie wenig oder keine signifikante Bindung an andere Lipidbausteine, wie etwa Phosphatidylinositol PIPhosphatidylglycerin PG und sogar Phosphatidylcholin PC aufweisen.

Die Herstellung spezifischer anti-Aminophospholipid-Antikörper wird leicht erreicht, wie z. Derartige "kreuzreaktive anti-Aminophospholipidantikörper" können eingesetzt werden, solange sie an ein Aminophospholipid in vivo binden, das auf der luminalen Oberfläche von tumorvaskulären Endothelzellen vorhanden, exprimiert, transloziert, präsentiert oder komplexiert ist.

Weitere geeignete Aminophospholipid-spezifische oder auf Aminophospholipid beschränkte Antikörper sind jene anti-Aminophospholipid-Antikörper, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, die sowohl an PS als auch an PE binden. Während sie eindeutig spezifisch für oder beschränkt auf Aminophospholipide, im Gegensatz zu anderen Lipidbausteinen sind, gibt es Antikörper, die an jedes der bevorzugten Ziele der vorliegenden Erfindung binden.

Anti-Aminophospholipid-Antikörper oder monoklonale Antikörper können deshalb leicht durch präparative Prozesse, Verfahren und Methoden, die folgendes umfassen:. Die Verfahren zum Herstellen anti-Aminophospholipid-Antikörper-produzierender Zellen und Gewinnen von anti-Aminophospholipid-Antikörpern daraus können in situ in einem bestimmten Patienten durchgeführt werden. Letztere umfassen im allgemeinen:. Jede derartige Aminophospholipid-Probe kann in Kombination mit jedem geeigneten Adjuvans, wie etwa Freund'schem komplettem Adjuvans Rote et al.

Die Immunisierung kann auf einer oder mehreren Injektionen einer immunogen wirksamen Menge einer Aminophospholipid-Probe in die Milz beruhen Umeda et al. Unabhängig von der Art des Immunisierungsverfahrens oder der Art des immunisierten Tieres werden aus dem immunisierten Tier anti-Aminophospholipid-produzierende Zellen gewonnen und vorzugsweise ex vivo manipuliert.

Obwohl jede Antikörper-produzierende Zelle verwendet werden kann, wird am stärksten bevorzugt, Milzzellen als Quelle für die Antikörper produzierenden Zellen zu verwenden.

Da nicht-menschliche Tiere zur Immunisierung verwendet werden, werden die monoklonalen anti-Aminophospholipid-Antikörper, die von einem derartigen Hybridom gewonnen werden, häufig von nicht-menschlichem Charakter sein.

Alternativ können transgene Tiere, wie etwa Mäuse verwendet weden, die eine menschlichen Antikörper-Genbibliothek umfassen.

Eine Immunisierung derartiger Tiere wird deshalb direkt zur Erzeugung menschlicher anti- Aminophospholipid-Antikörper führen. Nach der Produktion einer geeigneten Antikörper produzierenden Zelle, am stärksten bevorzugt ist ein Hybridom, die entweder menschliche oder nicht-menschliche Antikörper produziert, können die den monoklonalen Antikörper kodierenden Nukleinsäuren kloniert werden, um einen "rekombinanten" monoklonalen Antikörper herzustellen.

Allerdings sind andere leistungsfähige rekombinante Techniken verfügbar, die ftir die Herstellung rekombinanter monoklonaler Antikörper ideal geeignet sind. Wieder können bei solchen Techniken, die auf Phagen-Bibliotheken beruhen, transgene Tiere, die Genbibliotheken menschlicher Antikörper tragen, eingesetzt werden, wodurch rekombinante menschliche monoklonale Antikörper hervorgebracht werden.

Vorzugsweise sollen die Variante, Mutante oder zweite Generation eines anti- Aminophospholipid-Antikörper-Nukleinsäuresegments auch getestet werden, um eine Hybridisierung an ein anti-Aminophospholipid-Antikörper-Nukleinsäuresegment unter Standardbedingungen, stärker bevorzugt unter stringenten Hybridisierungsstandardbedingungen zu bestätigen.

Da eine Auswahl rekombinanter monoklonaler Antikörper, entweder menschlichen oder nicht-menschlichen Ursprungs, leicht hergestellt werden kann, können die Behandlungsverfahren der Erfindung durchgeführt werden, indem dem Tier oder Patienten mindestens ein erstes Nukleinsäuresegment, das eine biologisch wirksame Menge von mindestens einem ersten therapeutisches-Mittel-zielgerichtetes-Mittel-Konstrukt in dem Patienten exprimiert, zur Verfügung gestellt wird.

Die therapeutischen Mittel der vorliegenden Konstrukte werden im allgemeinen entweder 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, cytotoxische oder antiangiogene Mittel oder Gerinnungsfaktoren Koagulanzien sein. Diese Bezeichnungen werden wieder aus Gründen der Einfachheit verwendet und bezeichnen knapp Aminophospholipid-bindende Liganden oder Konstrukte aus einem auf Aminophospholipid zielgerichteten Mittel und einem therapeutischen Mittel als 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße therapeutischem Anteil.


1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße

Die Erfindung betrifft neue Marker der vaskulären Entzündung und Kombinationen davon als Werkzeuge zur Diagnose und deren Prognose in Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.

The invention relates to novel markers of vascular inflammation and combinations thereof as tools for the diagnosis and the prognosis in patients with cardiovascular disease. The markers also act as tools that facilitate the selection of drugs for the treatment of such diseases and finally as a starting point for the treatment of cardiovascular diseases.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Erstellung eines individuellen Risikoprofils von negativen Vorgängen, die mit dem Fortschreiten der Arte- riosklerose zusammenhängen. Furthermore, the invention relates to the creation of an individual's risk profile of adverse events which riosklerose with the progression of Artemi- related.

Hintergrund der Erfindung Background of the Invention. Thrombus formation in the coronary vessel is the triggering event of an unstable coronary heart disease reindeer. Die zentrale Rolle der Plättchenaktivierung wird bei Patienten mit einer instabilen koronaren Herzerkrankung zusätzlich noch durch Thromboxan- und Prostaglandin- Metaboliten, die von den Plättchen freigesetzt werden, gefördert. The central role of platelet activation is not supported in patients with unstable coronary artery disease in addition by thromboxane and prostaglandin metabolites that are released from the platelets.

Deshalb ist die Plättchenaktivierung ein allgemeines therapeutisches Ziel. Therefore, the platelet activation is a common therapeutic target. Allerdings konnte ein zuverlässiger biochemischer Marker der Plättchenaktivierung bis heute nicht identifiziert werden. However, a reliable biochemical markers of platelet activation until now could not be identified.

Ergebnisse mit P-Selektin, dem bisher aussichtsreichsten Marker für eine Plättchenaktivierung, sind bis heute kontrovers. Results with P-selectin, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, the yet most promising marker for platelet activation, are still controversial.

Individuen, die an einer kardiovaskulären Erkrankung leiden, können in Individuen eingeteilt werden, die keine Symptome zeigen und diejenigen, die Brustschmerz zeigen.

Individuals who suffer from cardiovascular disease, can be divided into individuals showing no symptoms and those that exhibit chest pain. The latter group can be divided into individuals having stable angina pectoris SAP and those with acute coronary syndromes ACS. Creme für Krampfadern sauber Beine, die mit Brustschmerzen eingeliefert werden, werden auf eine ST Erhöhung oder Verringerung hin untersucht.

Patients admitted with chest pain are examined for ST increase or decrease towards. Antibiotikum zur Behandlung von venösen Ulzera advances in wie eine Verletzung des Blutflusses finden science have a fundamental role for inflammation in mediating all stages of atherosclerosis, from its beginning through progression and, ultimately, the thrombotic complications of atherosclerotic lesions established [Libby P, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, Ridker PM, Maseri A.

Circu- lation ; 9: N Engl J Med ; 2: Plaque fissuring-the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina. Plaque fissuring-the cause of acute myocardial infarction, ischemic sudden death, and crescendo angina. Br Heart J ;53 4: Br Heart J, ; 53 4: Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation ; 91 Die aus dem Zusammenhang zwischen Entzündung und Arteriosklerose erhaltenen Ergebnisse bilden die Rationale zur Verwendung von zirkulierenden Entzündungsmarkern als potentielle prädiktive Insfrumente bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen.

The results obtained from the relationship between inflammation and arteriosclerosis form the rationale for the use of circulating inflammatory markers as potential predictive Insfrumente in patients with acute coronary syndromes. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cordial ;65 3: Am J Cordial ; 65 3: Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation ; 94 The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina.

The prognostic value of Krampfadern oder Krampfadern protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med ; 7: Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. Prognostic influence of increased fibrinogen and C- reactive protein levels in unstable coronary artery disease.

Circulation ; 99 7: Prognostic influence of Increased fibrinogen and C-reactive protein levels in unstable coronary artery disease. Fragmin du- ring Instability in Coronary Artery Disease. Fragmin you- ring Instability in Coronary Artery Disease, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße. Circulation ; 96 Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease.

Although the "classical" acute phase protein hsCRP is regarded as the most promising biomarker for clinical purposes, there is a substantial heterogeneity in terms of the prevalence of elevated hsCRP levels in patients with acute coronary syndromes [Biasucci LM, Liuzzo G, Colizzi C, Rizzello V.

Ital Heart J ;2 3: Ital Heart J ; 2 3: Predictive value of C-reactive protein and froponin T in patients with unstable angina: Chimeric c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable angina refractory to standard treatment trial. J Am Coll Cardiol ;35 6: J Am Coll Cardiol 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße 35 6: In addition, individual differences in the extent of the response to certain inflammatory stimuli may be able to mirror the "downstream" acute phase reactants such as hsCRP affect [Pepys MB, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße, Hirschfield GM.

C-reactive protein and its role in the pathogenesis of myocardial infarction. Ital Heart J,2 ll: Ital Heart J,2 II: Plasma protein acute-phase response in unstable angina is not induced by ischemic injury. Daher besteht immer noch eine wichtige Herausforderung darin, proximale Stimuli für vaskuläre Entzündung zu identifizieren, die als Risikovorhersagende Serummarker in Patienten mit koronarer Arteriosklerose verwendet werden können, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße.

Therefore, there is still an important challenge is to identify proximal stimuli for vascular inflammation, which can be used as a risk Predictive serum markers in patients with coronary atherosclerosis.

Meanwhile, growing evidence that the CDCD40L-system plays an important role in the pathophysiology of patients with unstable coronary artery disease. Except in the cell-associated form of CD40L occurs also in a soluble, biologically fully active form, namely sCD40L on. These findings suggest that a CD40L-CD40 interaction plays an important role in the pathogenesis of atherosclerotic processes and the development of coronary syndromes.

Die Etablierung der korrekten Diagnose, verbunden mit einer geeigneten Behandlung von Patienten mit akuten koronaren Syndromen, die nicht mit einer Hebung der ST-Strecke einhergehen, kann sehr mühsam sein, 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße. The establishment of the correct diagnosis, combined with an appropriate treatment of patients with acute coronary syndromes who are not accompanied by an elevation of the ST segment can be very tedious.

The exclusion of acute myocardial infarction by today's standards is not satisfactory. In den letzten Jahren hat eine Konzentration auf die Risikostratifizierung und Steuerung der Behandlung stattgefunden mit dem Ziel, Patienten zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, lebensbedrohliche kardiologische Ereignisse zu entwickeln, und die vor allem von verbesserten therapeutischen und 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße Strategien profitieren Hamm CW, Bertrand M, Braunwald E.

In recent years, a focus on risk stratification and management of treatment has taken place with the aim to identify patients in whom the risk of developing life-threatening cardiac events, and primarily benefit from improved therapeutic and interventional strategies Hamm CW, Bertrand M, Braunwald E.

Therefore have markers of myocardial necrosis, especially cardiac troponins, become valuable tools in the evaluation of patients with acute coronary syndromes Hamm CW, Braunwald E. J Am Coll Cardio. Am Heart J ; However, troponins are not actively involved in the pathophysiology of acute coronary syndromes, but represent rather a kind of surrogate markers for the fragile Thromusbil- dung represent 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße B, Diderholm E, Lagerqvist B, Venge P, Wallentin L.

Marker einer Plättchenaktivierung, welche die Aktivität der Erkrankung bestimmen, möglichst bevor eine Myokardnekrose auftritt, könnten wichtige zusätzliche Informationen für die diagnostische und therapeutische Stratifizierung bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen darstellen. Markers of platelet activation, which determine the activity of the disease, possibly before a myocardial necrosis occurs, could represent important additional information for the diagnostic and therapeutic stratification in patients with acute coronary syndromes.

Nat Med ; 5: Cell Mol Life Sei ; Cell Mol Life Sci ; Eur J Immunol ; J Clin Invest ; J Biol Chem ; Nat Med ; 8: These 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße prove imperative that sCD40L plays an important role in the patho- strategy of acute coronary syndromes.

Entzündungsmarker, welche die Aktivität der Erkrankung bestimmen, möglichst bevor eine Myokardnekrose auftritt, könnten wichtige zusätzliche Informationen für die diagnostische und therapeutische Stratifizierung bei Patienten mit akuten Koronarsyndromen darstellen.

Inflammatory markers that determine the activity of the disease, possibly before a myocardial necrosis occurs, could represent important additional information for the diagnostic and therapeutic stratification in patients with acute coronary syndromes.

Die spezifische therapeutische Inhibierung von Cytokinen, die für die Plaque- Stabilität wesentlich sind, mag eine neue Behandlungssfrategie für Patienten mit instabiler und stabiler koronarer Herzerkrankung sein. The specific therapeutic inhibition of cytokines, which are essential for the plaque stability may be a new Behandlungssfrategie for patients with unstable and stable coronary artery disease.

Of placental growth factor PlGFa member of the vascular endothelial growth factor-family VEGF-family of growth factors, has recently been shown that this is high-regulated in early and advanced atherosclerotic lesions. De Falco et al. Here, PlGF is described as an essential factor for angiogenesis in pathological conditions. PlGF is proposed as an alternative target for an angiogenic therapy. Furthermore, it is described that inhibit PIGF reduced the growth and the vulnerability of plaques arteriosklero- tables.

A critical role of placental growth factor in the induction Varikose Behandlungsschritt und inflammation and edema formation. Blood Jan 15; 2: A critical role of placental 1 Verletzung plazentalen Blutfluß in dem Maße factor in the induction of inflammation and edema formation Blood Jan. Furthermore, the effects of elevated and reduced levels of PlGF and their comparison will be described with the status of inflammation.

The pro-inflammatory cytokine CD40L is released from activated platelets. Pregnancy assoziertes plasma protein A PAPP-A is a high-molecular weight zinc-binding matrix metalloproteinase that belongs to the teinasen metzincin superfamily of Metallopro- and was originally identified in the plasma of pregnant women.

Es wird breit für das Screening von fötaler Trisomie im ersten Trimester der Gestation.


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